Antidepressivos

 Neurotransmissores e Circuitos

Existem numerosas vias inter-reguladoras e interações de receptores dos três sistemas monoaminérgicos (Serotonina, Noradrenalina e Dopamina).

A liberação dos neurotransmissores é regulada não apenas pelo autocontrole, mas pela interação entre eles.

Dimensão dos sintomas de um episódio depressivo Maior

Sintomas Maiores - um desses dois é necessário:

• Humor Deprimido
• Apatia / Perda de interesse

Sintomas Menores - São necessários quatro ou mais desses sintomas:

• Alterações do peso / apetite
• Transtornos do sono
• Psicomotora / Agitação ou retardo
• Fadiga
• Culpa / inutilidade
• Disfunção executiva
• Ideação suicida

Redução do Afeto Positivo (disfunção da dopamina e noradrenalina)

• Humor deprimido
• Perda de energia
• Perda de interesse / Prazer
• Perda de energia
• Diminuição da vigilância
• Diminuição da vigilância

Aumento do Afeto Negativo (disfunção da serotonina e noradrenalina)

• Humor deprimido
• Culpa / Aversão
• Medo / Ansiedade
• Hostilidade
• Irritabilidade
• Solidão 

Hipótese atual

A Origem da depressão estaria ligada com a deficiência da transdução de sinais no neurônio pós-sináptico e/ou na expressão correta dos genes, com quantidades normais de neurotransmissores e receptores.

Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS)

Mecanismo de Ação Principal - Bloqueio da recaptação de serotonina. 

Fluoxetina 

Mecanismo de Ação: SERT, 5HT2c, NAT

Apresentações: comprimidos 20mg, Capsulas 10 e 20mg, Solução Oral 20mg/ml

Doses usuais: 20 a 80mg - 1x/dia

Efeitos Colaterais: Anorexia, ansiedade, cefaleia, diarreia, diminuição do apetite, fadiga, inquietude, dor abdominal, insônia, náuseas, nervosismo, sedação, sonolência, tonturas, hiponatremia, disfunção sexual. 

Interações medicamentosas: Aumentam níveis de antidepressivos tricíclicos, tramadol aumentar risco de convulsão, síndrome serotoninergica com IMAO's, inibição CYP450 3A4 pode aumentar concentração de sinvastatina, atorvastatina, aumentando risco de rabdomiólise, aumenta concentração de bupropiona, duloxetina, clozapina, olanzapina, risperidona e antipsicóticos típicos. 

Sertralina

Mecanismo de Ação: SERT, DAT, sigma-1

Apresentações: comprimidos 25, 50, 75 e 100mg 

Doses usuais: 50 a 200mg - 1x/dia

Efeitos colaterais: boca seca, cefaleia, diarreia, disfunção sexual, insônia, náusea, sonolência, tontura. 

Droga mais escolhida para idosos e cardiopatas.

Interações medicamentosas: Aumentam níveis de antidepressivos triciclos, bupropion, lamotrigina, risperidona. Carbamazepina e fenitoína induzem CYP P450 2B6, 3A4 e 2C9, reduzindo níveis de sertralina. Tramadol aumenta risco de convulsão. Síndrome serotoninérgica com IMAO's. Inibição CYP450 3A4 pode aumentar concentração de sinvastatina, atorvastatina, aumentando risco de rabdomiólise. Inibição do CYP450 2D6 pode aumentar níveis plasmáticos de alguns beta-bloqueadores e aumentar concentração de tioridazina e causar arritmias cardíacas. 

Paroxetina

Mecanismo de Ação: SERT, NAT, NOS (oxido nítrico sintetase),  M1 (muscarínicos) 

Apresentação: comprimidos LI 10, 20, 15, 20, 25, 30, 40mg e LP 12,5 e 25mg

Doses usuais: 20 a 60mg - 1x/dia

Efeitos colaterais: Anorgasmia, astenia, boca seca, cefaleia, constipação, diarreia, diminuição do desejo sexual, retardo ejaculatório, sonolência, tremor, tontura, aumento de peso, sintomas de retirada. 

Interações medicamentosas: Aumentam níveis de antidepressivos tricíclicos, duloxetina, bupropiona, risperidona, antipsicóticos típicos. Tramadol aumento risco de convulsão. Síndrome serotoninérgicas com IMAO's. Potencializa efeitos anticolinérgicos de outras drogas anticolinérgicas. Inibição do CYP450 2D6.

Citalopram

Mecanismo de Ação: SERT e R, H1

Apresentação: Comprimidos 20mg

Doses usuais: 20 a 40mg - 1x / dia

Efeitos Colaterais: Nausea, sudorese, boca seca, cefaleia, sonolência, tremor, retardo na ejaculação, insônia, xerostomia, astenia, aumento do intervalo QT, diminuição da libido, aumento de peso, redução de apetite. 

Escitalopram

Mecanismo de Ação: SERT S

Apresentações: comprimidos 10, 15, 20mg e solução 20mg/ml

Doses usuais: 10 a 20mg - 1x/dia

Efeitos Colaterais: Náusea, sudorese, boca seca, cefaleia, sonolência, tremor, retardo na ejaculação, insônia, xerostomia, astenia, aumento do intervalo QT, diminuição da libido, aumento de peso, redução de apetite. 

Fluvoxamina

Mecanismo de Ação: SERT, sigma-1

Apresentações: Comprimidos 50 e 100mg

Doses usuais: 100 a 300mg / 2x ao dia

Efeitos Colaterais: Náusea, cefaleia, sonolência, astenia, boca seca, anorexia, nervosismo, agitação, ansiedade, menos efeito colateral sexual.

Utilizada mais para tratamento de TOC em doses altas. 

Medicação que mais interage com outros medicamentos (junto com a fluoxetina). 

Inibidores da Recaptação de Serotonina - Noradrenalina (ISRSN)

Venlafaxina

Mecanismo de Ação: SERT, NAT

Apresentações: Capsulas 37,5, 75 e 150mg

Doses usuais: 75 a 225mg - 1x / dia

Opções terapêuticas: Dor crônica, Profilaxia de enxaqueca, fibromialgia.

Efeitos Colaterais: Náusea, insônia, tremor, disfunção sexual (redução da libido, atraso ejaculatório, anorgasmia ou impotência), sudorese, boca seca, alterações hepáticas, virada maníaca, aumento da PA.

Desvenlafaxina

Mecanismo de Ação: SERT, NAT (mais potente)

Apresentações: Comprimidos 50 e 100mg

Doses usuais: 50 a 200mg 1x / dia

Efeitos Colaterais: Náusea, insonia, disfunção sexual (redução da libido, atraso ejaculatório, anorgasmia ou impotência), sudorese, boca seca, alterações hepáticas, virada maníaca, aumento da PA. 

Duloxetina

Mecanismo de ação: SERT, NAT

Apresentações: Capsulas 30 e 60mg

Doses usuais: 60 a 120mg - dividido 2x / dia

Efeitos colaterais: Fadiga, náusea, boca seca, vomito, redução de apetite e sudorese noturna, virada maníaca, retenção urinaria, aumento da PA.

Antidepressivos Tricíclicos (ATD)

Mecanismo de Ação: SERT, NAT, M1, H1, 5HT2a, 5HT2c, Canais de Na+

Doses usuais

Amitriptilina: 75 a 300 mg/dia (maior efeito sedativo)

Clomipramina: 100 a 250mg/dia (droga escolha para TOC)

Imipramina: 75 a 300mg/dia

Nortriptilina: 50 a 150mg/dia (menos efeito colaterais e mais preferivel em idoso e para tabagismo)

Efeitos Colaterais: Boca seca, constipação intestinal, ganho de peso, visão borrada, tontura ortostática, tremores, sudorese, sonolência, arritmias, delirium, disfunção sexual, glaucoma (precipitação), induzir virada maníaca. 

Interações medicamentosas: tramadol aumenta risco de convulsão, uso com outras drogas anticolinérgicas pode causar íleo paralitico ou hipertermia, inibidores da CYP450 2D6 (ex: paroxetina, fluoxetina, bupropiona) pode aumentar níveis desses medicamentos e aumentar riscos de arritmias, carbamazepina induz CYP P450 e 3A4, reduzindo seus níveis, haldol pode aumentar seus níveis sanguíneos.

Outros antidepressivos

Bupropiona - Inibidor da recaptação de noradrenalina e dopamina. 

Usos: tabagismo, perda de peso, outras dependências, em alguns pacientes aumenta a libido, depressão com características atípicas. Não trata ansiedade, precipita sintomas ansiosos. 

Doses usuais - 150 a 300mg/dia

Efeitos colaterais principais: boca seca, constipação, náusea, perda de peso, anorexia, insonia, tontura, agitação, confusão, sintomas psicóticos, ansiedade, virada maníaca. 

Mirtazapina (Remeron)- Antagonista alfa-2 (serotoninérgica e noradrenérgica), H1

Uso: bom perfil de segurança para idosos. 

Doses usuais: 15 a 45 mg/dia

Efeitos colaterais: sedação, ganho de peso, boca seca, constipação. 

Trazodona (Donaren) - Antagonista SERT, 5HT2a, 5HT2c

Uso: mulher de meia idade com depressao ansiosa associado a insonia. 

Doses usuais: 25 a 100mg/dia (sedativo), 150 a 300mg/dia (antidepressivo).

Efeitos colaterais principais: sedação, náusea, vômito, constipação, boca seca, hipotensão.

Agomelatina - Agonista MT1, MT2, a antagonista 5HT2c

Uso: pacientes com queixas de memória, cognição. 

Doses usuais: 25 a 50mg/noite

Baixo risco de efeito colateral sexual, menor taxa de sedação diurna e não há ganho de peso.

Efeitos colaterais principais: náusea, cefaleia, tontura, sonolência, insônia, enxaqueca.

Vortioxetina (Brintelix)- SERT, 5HT1a, 5HT7 (multimodal)

Doses usuais: 10 a 20mg

Baixo risco de efeito colateral sexual, sem ganho de peso ou sonolência

Ação pró-cognitiva.

Escolha do Antidepressivo

• Perfil do paciente
• Diagnóstico e apresentação clínica
• Perfil de efeitos colaterais da droga
• Comorbidades
• Esquema posológico
• Interação medicamentosa
• Risco de suicídio
• Acesso e custos
• Preferência do paciente

Dicas de prescrição

• ISRS e ISRNS: iniciar metade (ou menos: gotas) da dose terapêutica mínima nos primeiros 10 dias. São a classe de antidepressivos mais utilizadas atualmente, com bom perfil de segurança. Os efeitos colaterais mais comuns são sintomas TGI e disfunção sexual. Devemos ficar atentos a: risco de sangramento, hiponatremia, ativação da mania. 
• ATD: iniciar com 25mg à noite e aumentar 25mg a cada 3 dias até alcançar dose terapêutica. São medicações com boa eficácia e ainda muito utilizados na prática clínica, embora com maior risco de efeitos colaterais. Evitar sua prescrição se há risco de suicídio, são úteis para profilaxia de enxaqueca, doses baixas para insônia.
• Associar BZD no início do tratamento para reduzir sintomas ansiosos.
• Fazer psicoeducação sobre principais efeitos adversos, tempo de inicio dos efeitos terapêuticos e necessidade de acompanhamento regular.
• Encaminhar para a psicoterapia e realizar intervenções psicossociais.
• Menor risco de efeitos colaterais sexuais: flluvoxamina.
• Maior risco de efeitos colaterais sexuais: paroxetina e fluoxetina.
• Maior risco de sonolência e ganho de peso (embora menos sintomas ansiosos iniciais): paroxetina.
• Mais ativador e com chance de redução de apetite: fluoxetina.
• Efeitos colaterais sexuais: aguardar, avaliar necessidade de continuidade do medicamento e investir em outras terapêuticas não-farmacológicas, avaliar redução da dose, avaliar troca por fluvoxamina ou por ISRNS, associar bupropiona ou trazadona, discutir terapêutica com paciente.
• Crianças: Fluoxetina
• Adolescentes: Fluoxetina, sertralina e escitalopram.
• Idosos: escitalopram, sertralina, mirtazapina e trazadona.
• Gestantes: sertralina, fluoxetina.
• Lactantes: paroxetina, sertralina.
• Comorbidade com enxaqueca ou dor crônica: ISRNS e ADT
• Comorbidade com tabagismo: Bupropiona
• Melhores combinações:
• Venlafaxina + Mirtazapina
• Sertralina + Bupropiona
• ISRS + Trazadona
• Os ISRS´s tem um mecanismo de ação em comum, mas não único.
• ISRNS´s não são, necessariamente, melhores para depressão do que ISRS´s.
• Um paciente pode não responder a um medicamento e responder a outro da mesma classe.
• O perfil de resposta terapêutica é individual.

Fonte: Aula de pós-graduação EME DOCTORS.

Professor: Dr. Vicente