Benzodiazepínicos

 Principais representantes

• Bromazepam (Lexotan)
• Clonazepam (Rivotril)
• Diazepam (Vallium, um dos poucos que são injetáveis. Utilizamos muito os injetáveis em crises epilépticas. 
• Alprazolam
• Lorazepam (não tem metabolização hepática - muito usado em pacientes hepatopatas e etilistas). 
• Midazolam (apresentação VO e injetável)
• Clobazam (mais utilizado para epilepsia - profilaxia)

Mecanismo de Ação

• O GABA é um dos neurotransmissores essenciais envolvidos na ansiedade e na ação ansiolítica de muitos fármacos usados no tratamento de transtornos de ansiedade.
• Principal neurotransmissor inibitório do SNC.
• O sítio do benzodiazepínico se encontra na subunidade gama do receptor GABA. Ao se ligar provoca abertura dos canais de cloro - há um fluxo de cloro provocando uma excitabilidade.
• Etanol e os barbitúricos também agem nos receptores GABA, porém em sítios diferentes - intensificam as ações do GABA, se ligando aos seus receptores iônicos.
• Atuam de forma indireta, aumentando os efeitos do GABA sobre o canal iônico (é necessária a ligação de ambos, benzodiazepínicos e GABA, no canal iônico).

Efeitos Benéficos

• Ansiolítico
• Sedativo / hipnótico
• Anticonvulsivante
• Miorrelaxante

Indicações 

• Ansiedade (sintomático)
• Depressão com sintomas ansiosos
• Insônia
• Agitação (mania, esquizofrenia, etc,)
• Catatonia
• Anestésicos - anestesia pré-operatória
• Anticonvulsivantes - estados epilépticos agudos e profilaxia
• Relaxamento muscular
• Abstinência alcoólica
• Transtorno do pânico 

Farmacocinética

• Bem absorvidos por via oral e biodisponibilidade de 80-100% (exceto midazolam que é menor que 50% quando utilizado via oral - CYP450 3A5)
• Lorazepam e Midazolam IM
• Diazepam tem absorção errática por via IM
• Alta lipossolubilidade - atravessa barreira hemato encefálica com facilidade e chegam ao cérebro facilmente.
• Metabolismo hepático preferencial
• CYP 450 3A4, 3A5, 2B6, 2C19 e 1A2
• Lorazepam sobre metabolismo extra-hepático por se conjugar  glicuronídeos (pacientes com prejuízo da função hepática).

Clonazepam

• Apresentação: 0,25 / 0,5 / 2,0 / 2,5mg/mL
• Absorção rápida via oral
• Metabolização hepática por oxidação - citocromo P450
• Indicações:
• Primeira linha no tratamento de transtorno do pânico (fase aguda como manutenção) - 1 a 6mg/dia
• Associação com ISRS especialmente na fase inicial do tratamento.
• Acatisia induzida por neurolépticos
• Transtorno de Ansiedade Social
• Mania aguda

Diazepam

• Apresentação: 5 / 10 / Amp 5mg/mL
• Meia-vida longa (20 a 90 horas)
• Absorção rápida pelo trato gastrointestinal
• Pico plasmático entre 30 a 90 minutos
• Altamente lipossolúvel
• Metabolização por oxidação - citocromo P450
• Administração IM leva a uma absorção errática
• Indicações:
• Preferência na Síndrome de abstinência alcoólica - meia vida longa. Iniciar com dose de até 10 mg a cada 1 hora até sedação leve nas primeiras 24 horas.
• Convulsão - Uso EV: administração lenta e em ambiente hospitalar.

Lorazepam

• Apresentação: 1 / 2mg 
• Meia-vida intermediária (8 a 16 horas)
• Bem absorvido via oral.
• Menos lipossolúvel - menor absorção no TGI e melhor início de ação.
• Metabolização hepática por glicuronidação - não produzindo metabólitos ativos - melhor escolha em idosos.
• Indicações:
• Efeito sedativo da síndrome de abstinência alcoólica (etilistas, hepatopatias)
• Ansiedade aguda
• Ansiedade associada a depressão
• Catatonia
• Ansiedade antes do procedimento cirúrgico (2 a 4mg)

Midazolam 

• Apresentação: 15mg e ampola
• Meia vida curta (90 a 150 minutos)
• Bem absorvido VO, EV ou IM
• Pico plasmático em 2 horas
• Resposta rápida e breve
• Metabolização hepática via citocromo P450
• Indicações:
• Função hipnótica - uso na insônia primária / secundária
• Indução e manutenção anestésica
• Uso em algumas crises epilépticas
• Sedação antes de procedimentos

Alprazolam 

• Apresentação: 0,25 / 0,5 (SL, XR) / 1,0 (XR) / 2,0 (XR)
• Meia vida intermediária (14 horas)
• Absorção rápida pela via oral
• Metabolização hepática por oxidação - citocromo P450
• Indicações:
• Transtorno de Pânico
• Agorafobia
• Transtorno de Ansiedade Generalizada

Bromazepam 

• Apresentação: 3, 6, 2,5mg/ml
• Absorção rápida pelo via oral
• Biodisponibilidade 84%
• Metabolização hepática

Efeitos Adversos mais comuns

• Sedação
• Depressão respiratória
• Disfunção cognitiva
• Quedas, acidentes
• Dependência - Maior risco em pacientes com história pessoal ou familiar de transtornos de uso de substâncias e presença de transtorno de personalidade.
• Tolerância
• Abstinência - Nervosismo, ansiedade, palpitações, pele úmida, sudorese, náuseas, confusão mental, sensibilidade elevada a luz e som, convulsões costumam ser raras. 

Descontinuação de Benzodiazepínico

• Realizar com taxa máxima de cerca de 25% da dose por semana ou menos (ex.: 2mg - 1,5mg - 0,9mg...) 
• Metade da dose deve ser diminuída depois de 4 semanas
• Fatores que tornam a retirada mais difícil:
• Dose diária maior
• Meia vida mais curta
• Maior tempo de uso
• Redução mais rápida