Benzodiazepínicos

 Principais representantes

• Bromazepam (Lexotan)
• Clonazepam (Rivotril)
• Diazepam (Vallium, um dos poucos que são injetáveis. Utilizamos muito os injetáveis em crises epilépticas. 
• Alprazolam
• Lorazepam (não tem metabolização hepática - muito usado em pacientes hepatopatas e etilistas). 
• Midazolam (apresentação VO e injetável)
• Clobazam (mais utilizado para epilepsia - profilaxia)

Mecanismo de Ação

• O GABA é um dos neurotransmissores essenciais envolvidos na ansiedade e na ação ansiolítica de muitos fármacos usados no tratamento de transtornos de ansiedade.
• Principal neurotransmissor inibitório do SNC.
• O sítio do benzodiazepínico se encontra na subunidade gama do receptor GABA. Ao se ligar provoca abertura dos canais de cloro - há um fluxo de cloro provocando uma excitabilidade.
• Etanol e os barbitúricos também agem nos receptores GABA, porém em sítios diferentes - intensificam as ações do GABA, se ligando aos seus receptores iônicos.
• Atuam de forma indireta, aumentando os efeitos do GABA sobre o canal iônico (é necessária a ligação de ambos, benzodiazepínicos e GABA, no canal iônico).

Efeitos Benéficos

• Ansiolítico
• Sedativo / hipnótico
• Anticonvulsivante
• Miorrelaxante

Indicações 

• Ansiedade (sintomático)
• Depressão com sintomas ansiosos
• Insônia
• Agitação (mania, esquizofrenia, etc,)
• Catatonia
• Anestésicos - anestesia pré-operatória
• Anticonvulsivantes - estados epilépticos agudos e profilaxia
• Relaxamento muscular
• Abstinência alcoólica
• Transtorno do pânico 

Farmacocinética

• Bem absorvidos por via oral e biodisponibilidade de 80-100% (exceto midazolam que é menor que 50% quando utilizado via oral - CYP450 3A5)
• Lorazepam e Midazolam IM
• Diazepam tem absorção errática por via IM
• Alta lipossolubilidade - atravessa barreira hemato encefálica com facilidade e chegam ao cérebro facilmente.
• Metabolismo hepático preferencial
• CYP 450 3A4, 3A5, 2B6, 2C19 e 1A2
• Lorazepam sobre metabolismo extra-hepático por se conjugar  glicuronídeos (pacientes com prejuízo da função hepática).

Clonazepam

• Apresentação: 0,25 / 0,5 / 2,0 / 2,5mg/mL
• Absorção rápida via oral
• Metabolização hepática por oxidação - citocromo P450
• Indicações:
• Primeira linha no tratamento de transtorno do pânico (fase aguda como manutenção) - 1 a 6mg/dia
• Associação com ISRS especialmente na fase inicial do tratamento.
• Acatisia induzida por neurolépticos
• Transtorno de Ansiedade Social
• Mania aguda

Diazepam

• Apresentação: 5 / 10 / Amp 5mg/mL
• Meia-vida longa (20 a 90 horas)
• Absorção rápida pelo trato gastrointestinal
• Pico plasmático entre 30 a 90 minutos
• Altamente lipossolúvel
• Metabolização por oxidação - citocromo P450
• Administração IM leva a uma absorção errática
• Indicações:
• Preferência na Síndrome de abstinência alcoólica - meia vida longa. Iniciar com dose de até 10 mg a cada 1 hora até sedação leve nas primeiras 24 horas.
• Convulsão - Uso EV: administração lenta e em ambiente hospitalar.

Lorazepam

• Apresentação: 1 / 2mg 
• Meia-vida intermediária (8 a 16 horas)
• Bem absorvido via oral.
• Menos lipossolúvel - menor absorção no TGI e melhor início de ação.
• Metabolização hepática por glicuronidação - não produzindo metabólitos ativos - melhor escolha em idosos.
• Indicações:
• Efeito sedativo da síndrome de abstinência alcoólica (etilistas, hepatopatias)
• Ansiedade aguda
• Ansiedade associada a depressão
• Catatonia
• Ansiedade antes do procedimento cirúrgico (2 a 4mg)

Midazolam 

• Apresentação: 15mg e ampola
• Meia vida curta (90 a 150 minutos)
• Bem absorvido VO, EV ou IM
• Pico plasmático em 2 horas
• Resposta rápida e breve
• Metabolização hepática via citocromo P450
• Indicações:
• Função hipnótica - uso na insônia primária / secundária
• Indução e manutenção anestésica
• Uso em algumas crises epilépticas
• Sedação antes de procedimentos

Alprazolam 

• Apresentação: 0,25 / 0,5 (SL, XR) / 1,0 (XR) / 2,0 (XR)
• Meia vida intermediária (14 horas)
• Absorção rápida pela via oral
• Metabolização hepática por oxidação - citocromo P450
• Indicações:
• Transtorno de Pânico
• Agorafobia
• Transtorno de Ansiedade Generalizada

Bromazepam 

• Apresentação: 3, 6, 2,5mg/ml
• Absorção rápida pelo via oral
• Biodisponibilidade 84%
• Metabolização hepática

Efeitos Adversos mais comuns

• Sedação
• Depressão respiratória
• Disfunção cognitiva
• Quedas, acidentes
• Dependência - Maior risco em pacientes com história pessoal ou familiar de transtornos de uso de substâncias e presença de transtorno de personalidade.
• Tolerância
• Abstinência - Nervosismo, ansiedade, palpitações, pele úmida, sudorese, náuseas, confusão mental, sensibilidade elevada a luz e som, convulsões costumam ser raras. 

Descontinuação de Benzodiazepínico

• Realizar com taxa máxima de cerca de 25% da dose por semana ou menos (ex.: 2mg - 1,5mg - 0,9mg...) 
• Metade da dose deve ser diminuída depois de 4 semanas
• Fatores que tornam a retirada mais difícil:
• Dose diária maior
• Meia vida mais curta
• Maior tempo de uso
• Redução mais rápida

Insônia

 Visto como sintoma secundário a outro transtorno por muitos anos, mas, recentemente foi considerada como transtorno em si quando dura mais a 3 meses e quando apresenta sintomas noturno e diurnos. 

Classificação Internacional do Transtornos de Sono (ICSD - terceira edição)

• Dificuldade persistente para início, duração, consolidação ou qualidade do sono
• Adequada oportunidade e circunstância para adormecer
• Prejuízo diurno
• Parte do evento estressor
• Perpetua-se através de mau condicionamento
• Fundamenta-se em associações negativas acerca do sono
• "sintoma" - "transtorno"

Insonia

• Distúrbio de sono mais comum
• Prevalência mundial de 3,9 a 22,1%
• Media de 3 anos
• Remissão de apenas 56% em 10 anos
• Mulher > Homem
• Mais diagnosticada em idosos
• Maior prevalência em menor estado socioeconômico, desempregados, aposentados, perda de cônjuge. 

Critérios Diagnósticos DSM-V

• Insatisfação com qualidade do sono
• Dificuldade de iniciar o sono;
• Dificuldade de manter o sono;
• Despertar precoce. 
• Comprometimento funcional
• Maior ou igual a 3 noites na semana
• Maior ou igual a 3 meses
• Adequada oportunidade para dormir
• Não explicada por outro transtorno do sono, nem por efeitos de substâncias, nem outro transtorno mental ou condição médica. 

Sinais e sintomas

• Quadro clinico variável (altera bastante de uma pessoa para outra);
• Sintomas diurnos e noturnos;
• Componente psicofisiológico da insônia;
• Ruminação de pensamentos;
• Excessiva preocupação com sono e repercussões de noite ruim; 
• Ansiedade e níveis excessivos de alerta somático e cognitivo - insônia paradoxal.
• Sintomas diurnos:
• Fadiga
• Irritabilidade
• Dificuldade na concentração
• Déficit de atenção
• Humor deprimido
• Cefaleia
• Distúrbios gastrointestinais 

Classificação fenotípica

• Período
• Inicial
• Manutenção
• Despertar precoce
• Curso
• Aguda
• Recorrente
• Crônica
• Tempo
• Sono curto
• Sono normal 

Diagnóstico

• Historia Clinica
• Caracterização
• Horários - sono vigília e atividades antes do sono
• Atividades e funcionamento diurno
• Comorbidades
• Sintomas noturnos
• Diário de sono
• Índice de gravidade de insonia
• Exames
• Actigrafia
• Polissonografia

Tratamento Farmacológico

• Avaliar TCC-1
• Insonia com tempo total de sono curto (<6 horas)
• Comorbidades clínicas e psiquiátricas
• Efeito placebo pode atingir até 2/3 dos resultados.

Bases neurofisiológicas

• Antagonismo histaminérgico
• Antagonismo serotoninérgico
• Antagonismo noradrenérgico
• Antagonismo colinérgico
• Agonismo gabaérgico
• Agonismo melatoninérgico

Princípios do Tratamento Farmacológico

• Escolha do fármaco individualizada
• Objetivos do tratamento
• Comorbidades
• Resposta prévia
• Verificar disponibilidade
• Segurança da prescrição
• Preferência do paciente
• Custos
• Avaliação clínica cuidadosa
• Preferência para fármacos com menor efeito sedativo, baixo potencial de dependência e menos efeitos sedativos
• Ajuste de dose conforme gênero e idade
• Manutenção da higiene do sono
• Uso off-lable de medicamentos.

Classes Farmacológicas

• Antidepressivos sedativos - redução na latência do sono, aumentam eficiência do sono, melhora de sintomas depressivos.
• Trazodona - 25 a 100mg - 30 minutos antes de deitar, meia-vida (3 - 6 horas), menor risco de sonolência diurna. Efeitos adversos mais comuns: sedação, tontura, náuseas, vômitos, cefaleia, ganho de peso não relevante, possível aumento de libido.
• Tricíclicos - Amitriptilina e Doxepina. Meia-vida longa (12 - 24 horas). Efeitos adversos mais comuns: sonolência, sedação, xerostomia, hipotensão, inchaço, aumento de apetite, ganho de peso.
• Mirtazapina - 15 a 45mg (doses menores são mais sedativas) - Meia-vida longa (20-40 horas). Efeitos adversos mais comuns: boca seca, constipação, hipotensão, arritmias, ganho de peso.
• Agonistas seletivos de receptores benzodiazepínicos (ASRBz)
• Zolpidem - ingerir ao deitar. Potencial de abuso de dependência. 5 a 10mg (liberação imediata), meia-vida = 0,5  a 3,5 horas. 6,25 - 12,5mg (liberação controlada), meia-vida maior a 3 horas. Efeitos adversos comuns: sonolência, cefaleia, distúrbios gastrointestinais, sonambulismo, pesadelos, confusão mental
• Outros: zopiclona e eszopiclona.
• Benzodiazepínicos - Não recomendado no tratamento da insônia em consensos internacionais. 2 a 21% população crônica. Apresenta risco de dependência e abstinência, meia-vida variável. Clonazepam, Diazepam, Lorazepam, Clobazam, Alprazolam, Midazolam.
• Antipsicóticos - Quetiapina e Olanzapina em doses mais baixas. Tratamento de insônia com comorbidade psiquiátrica. Apresenta risco de efeitos colaterais (metabólicos principalmente).
• Agonista melatoninérgico e melatonina 
• Agomelatina (25 - 50mg), eficaz em pacientes com depressão, efeitos colaterais mais comuns: náusea e tonteiras. 
• Melatonina - Diminuição do tempo de latência para início do sono, mas não do tempo total.
• Antiepiléticos - Efeito hipnótico e ansiolítico. Pregabalina e gabapentina.
• Anti-histamínico - Efeito sedativo, fácil acesso. Prometazina, hidroxizina, difenidramina. 
• Fitoterápicos
• Valeriana - efeito sedativo, bem tolerada, sem evidencia conclusiva.
• Passiflora - segurança no uso, necessita de mais estudos.

Tratamento não farmacológico

3 P's

• Fatores predisponentes
• Fatores perpetuadores
• Fatores precipitantes

Diário de sono, higiene do sono, controle de estímulos, restrição de cama e de sono, técnicas de relaxamento, técnicas cognitivas. 

Antipsicóticos

 Psicose

Conceito associado a estigma e medo por ser considerado pejorativamente como "loucura". Caracterizada por apresentar delírios, alucinações, comportamento desorganizado, comprometimento da resposta afetiva havendo, também, distorções graves da realidade.

Transtornos Psicóticos 

• Esquizofrenia
• Transtorno psicóticos induzido por substancias
• Transtorno Esquizofreniforme
• Transtorno Esquizoafetivo
• Transtorno Delirante
• Transtorno Psicótico Breve
• Transtorno Psicótico devido a condição médica geral
• Outros: Mania, Depressão, transtornos cognitivos, doença de Alzheimer. 

Esquizofrenia

Sintomas Positivos

Delírios, alucinações, fala e discurso desorganizado, distorções ou exageros da linguagem e da comunicação, comportamento desorganizado, comportamento catatônico, agitação. 

Sintomas Negativos

Passividade, contato pobre, embotamento afetivo, retraimento emocional, falta de espontaneidade, retraimento social apático, dificuldade no pensamento abstrato, alogia, abulia, anedonia. 

Diagnóstico DSM-V

• 2 ou mais dos seguintes sintomas por um período maior ou igual a 1 mês (ou menos se tratados): Delírios, alucinações, discurso desorganizado, comportamento desorganizado ou catatônico, sintomas negativos.
• Disfunção social e ocupacional
• Duração: 6 meses (incluindo pródromos e sintomas residuais)
• Exclusão de outras transtornos psiquiátricos e condições clínicas. 

Epidemiologia

• Prevalência 1% população geral
• Homens > Mulheres
• Homens
• início precoce
• 15 a 20 anos
• pior prognóstico
• Mulheres
• inicio tardio
• 25 a 35 anos
• Risco de vida (causas orgânicas e suicídios)

Fatores de Risco

• Genética, História familiar
• Gravidez após os 40 anos
• Complicações na gestação e no parto
• Uso de substâncias psicoativas (cannabis)
• Menor status econômico
• Menor socialização na infância
• Migração
• Adversidade social

Neurobiologia

Hipótese Dopaminérgica (Receptores D2)

Vias Dopaminérgicas

• Mesolimbica
• Mesocortical
• Córtex pré-frontal dorsolateral
• Córtex pré-frontal ventromedial
• Nigroestriatal
• Tuberoinfundibular
• Tálamo

Mesolímbica

Importante em vários comportamentos emocionais, responsável pelos sintomas positivos da psicose, importante para motivação, prazer e recompensa. NA: abulia, usa de substâncias, aumenta atividade dopaminérgica na esquizofrenia. 

Mesocortical

• Córtex pré-frontal dorsolateral (cognição e função executiva)
• Córtex pré-frontal ventromedial (emoções e afeto)
• Diminui atividade dopaminérgica.

Nigroestriatal

Sistema nervoso extrapiramidal, regulação dos movimentos, normal na esquizofrenia.

Tuberoinfundibular

Inibem a liberação de prolactina, normal na esquizofrenia.

Antipsicóticos de primeira geração - Típicos

• Alta afinidade por D2 e não são seletivos, reduzindo sintomas positivos.
• Realizam bloqueio M1 - efeitos anticolinérgicos, boca seca, constipação.
• Bloqueio H1 - efeitos anti-histamínicos, sonolência e ganho de peso
• Bloqueio alfa-1 - Hipotensão, sonolência

Típicos de Baixa Potência

Necessita de doses mais altas, tem efeitos anti-colinérgicos e anti-histamínicos, antagonismo alfa-1, são mais sedativos.

Típicos de Alta Potência

Necessita de doses mais baixas, menos efeito anticolinérgicos e anti-histamínicos, mais efeitos extrapiramidais pois bloqueiam mais D2.

Antipsicóticos de segunda geração - Atípicos

• Antagonismo D2
• Agonismo parcial D2
• Bloqueio 5HT2a - Redução efeitos colaterais.

Tratamento farmacológico

https://www.scielo.br/j/rbp/a/n8Ts9KHM7qGh9FJgdyCkc9F/?lang=pt (clique no link para ver a imagem).

Antipsicóticos Típicos 

Sedativos (baixa potência)

Clorpromazina, levomepromazina (útil na cefaleia medicamentosa) e tioridazina

Principais efeitos colaterais: boca seca, visão turva, constipação e diminuição da cognição, aumento do peso e sonolência, hipotensão ortostática. 

Clorpromazina

Apresentações: 25 e 100mg / ampola 5ml/25mg / frascos de 20 ml para uso em gotas (1 gota = 1 mg).

Meia vida: 24 horas

Doses terapêuticas: 20 a 1200 mg/dia

Doses usuais: 200 a 800 mg/dia

Doses abaixo de 150 tem mais efeitos sedativos que antipsicóticos. 

Efeitos adversos: No ECG, pode aumentar o intervalo QT, deprimir o segmento ST, podendo ainda ocorrer alterações na condução AV, maior risco de piora das crises convulsivas em epiléticos, risco de hipotensão postural, principalmente em idosos, não deve ser misturada com café, chá, suco de maça, refrigerante do grupo das colas, cerveja sem álcool ou citrato de lítio.

Incisivos (alta potência)

Haloperidol, Pimozida e flufenazina

Aumento do risco de sintomas extrapiramidais

Piora dos sintomas cognitivos e de humor

Haloperidol

Apresentações: comprimidos de 1 e 5mg

Dose usual: 1 - 40 mg/dia, ampolas de 1ml/5mg / frascos com 20ml de 2mg/ml

Meia vida: maior a 24 horas 

O haloperidol decanoato (DEPOT) leva de 3 a 6 meses para estabilização de sua concentração plasmática. 1 ampola equivale a 2,5 mg oral por mês.

Efeitos adversos: Uso deve ser cauteloso em idosos pelo risco de hipotensão postural e parkinsonismo intenso - usar doses menores que as usuais. Esclarecer sobre a ocorrência de efeitos extrapiramidais e seu manejo. Haloperidol liquido não deve ser administrado com café, chá, soro fisiológico ou citrato de lítio. 

Antipsicóticos Atípicos

• Risperidona, Olanzapina, Quetiapina, Ziprasidona, Lurasidona
• Menor efeito nos sintomas negativos
• Ação comprovada na esquizofrenia
• Ação antimaníaca
• Menos efeitos extrapiramidais
• Bloqueio leve de D2
• Antagonismo de 5HT2a
• Agonismo de 5HT1a

Risperidona

• Atípico em doses baixas
• Convencional em doses altas
• Crianças e adolescentes com sintomas psicóticos
• Autismo: auto e heteroagressão, ataques de cólera
• Combate rápidas mudanças no humor: transtorno bipolar
• Uso na agitação, psicose, agressividade demencial
• Disponível em injeção de depósito (2 semanas)
• Hiperprolactinemia

Apresentações: comprimido de 1, 2, 3mg / solução oral 1mg/ml / administrar 1 a 2 x ao dia / efeitos máximos vistos com doses de 4 a 8mg/dia

Paliperidona - Metabólito ativo da Risperidona, disponível EV.

Clozapina

• Tratamento da esquizofrenia refratária, mania refratária.
• Único eficaz quando os AP convencionais falham
• Único capaz de reduzir o risco de suicídio
• Não causa discinesia tardia (pode tratar) ou pseudoparkinsonismo.

Introdução da Clozapina - aumento de 25mg a cada 2 a 3 dias até 100mg/dia. Depois, 50mg/semana até 300mg/dia (dose alvo inicial). Faixa terapêutica - 300 a 600mg/dia. Risco de convulsão acima de 600mg/dia. Dose máxima 900mg/dia.

Hemogramas: semanais nas primeiras 18 semanas - depois, mensal. 

Risco de agranulocitose, sedação, salivação excessiva, hipotensão, constipação, ganho de peso e aumento cardiometabólico, miocardite.

Olanzapina

• Menos sedativa que a clozapina
• Aumento do risco cardiometabólico
• Melhora do humor (esquizofrenia, transtorno bipolar e depressão resistente ao tratamento - antagonismo de 5HT2c, 5HT7 e alfa 2.
• Disponível em comprimido, injeção e injeção de depósito (4 semanas).

Apresentações: comprimido de 2,5 5 e 10mg, sublinguais 5 e 10mg , ampola com 10mg, iniciar com 10mg/dia e aumentar 5mg/dia por semana até atingir eficácia desejada, dose máxima (30mg/dia em refratários), mulheres - menor clearance de olanzapina (doses menores). A retirada rápida da medicação pode causar sintomas de rebote ou piora do quadro.

Quetiapina

• Disponível em liberação imediata e prolongada.
• Efeito depende da dose: até 50mg (hipnótico), até 300mg (antidepressivo) e até 800mg (antipsicótico).
• Causa ganho de peso e aumento de risco cardiometabólico.

Apresentações: 25mg, 50mg, 100mg, 200mg e 300mg

Para esquizofrenia iniciar com 25mg 2x ao dia e aumentar até 25-50mg/dia a cada 12 horas até atingir a dose desejada. 

Para mania, iniciar com 50mg 2x ao dia e subir 100mg dia até atingir 400mg/dia.

Ziprasidona

• Pouca ou nenhuma propensão a ganho de peso
• Pouco aumento de risco cardiometabólico
• Administrada 2x/dia com alimentação (ingesta de menos de 500kcal pode resultar em metade da absorção)
• Não causa prolongamento de QT na dose convencional
• Ações antidepressivas.

Apresentação: Capsulas de 40mg e 80 mg. Na esquizofrenia até 200mg. 

Lurasidona

• Efeito antidepressivo
• Efetivo com pouca sedação
• Pouco, ou nenhum, ganho de peso
• Pode haver síndrome extrapiramidal 
• Absorção maior quando administrado com alimentação
• Não prolonga intervalo QT

Apresentação: Cápsulas de 40 e 80mg. Na esquizofrenia até 160mg. Depressão Bipolar: 20 a 60mg (120mg).

Aripiprazol

• Agonista parcial de D2
• Reduz SEP e hiperprolactinemia
• Aprovado em crianças em adolescentes: esquizofrenia (a partir de 13 anos), mania (a partir de 10 anos), irritabilidade e impulsividade (6 a 17 anos).
• Não é sedativo
• Pouca ou nenhuma propensão a ganho de peso
• Pode causar acatisia
• Aprovado como potencializador de ISRS / IRSN

Apresentações: comprimidos de 10,15, 20 e 30mg, Soluçao 1mg/ml. Esquizofrenia e transtorno afetivo bipolar - 15 a 30mg. Potencializa antidepressivo nas doses de 5 a 10mg. Autismo de 5 a 20mg.

Brexpiprazol 

• Aprovado para esquizofrenia e para tratamento adjunto de depressao resistente.
• Ganho de peso e sedação não são incomuns.
• Pode causar acatisia
• Utilizado no Transtorno Afetivo Bipolar.

Apresentações: comprimidos de 0,5, 1, 2 e 3mg. Esquizofrenia 2 a 4mg. Potencializa antidepressivos na dose de 2mg.

Sulpirida

• Comprimidos de 50 e 200mg
• Esquizofrenia: 400 - 1800mg (dividido em 2 doses)
• Ganho de peso e sedação são comuns
• Pode causar acatisia, hiperprolactinemia e boca seca

Amissulprida

• Comprimidos de 50 e 200mg
• Sintomas negativos: 100 a 300mg
• Sintomas positivos: 600 a 1200mg
• Dividir doses maiores a 400mg
• Sedação é comum
• Ganho de peso não é incomum
• Pode causar síndrome extrapiramidal

Antidepressivos

 Neurotransmissores e Circuitos

Existem numerosas vias inter-reguladoras e interações de receptores dos três sistemas monoaminérgicos (Serotonina, Noradrenalina e Dopamina).

A liberação dos neurotransmissores é regulada não apenas pelo autocontrole, mas pela interação entre eles.

Dimensão dos sintomas de um episódio depressivo Maior

Sintomas Maiores - um desses dois é necessário:

• Humor Deprimido
• Apatia / Perda de interesse

Sintomas Menores - São necessários quatro ou mais desses sintomas:

• Alterações do peso / apetite
• Transtornos do sono
• Psicomotora / Agitação ou retardo
• Fadiga
• Culpa / inutilidade
• Disfunção executiva
• Ideação suicida

Redução do Afeto Positivo (disfunção da dopamina e noradrenalina)

• Humor deprimido
• Perda de energia
• Perda de interesse / Prazer
• Perda de energia
• Diminuição da vigilância
• Diminuição da vigilância

Aumento do Afeto Negativo (disfunção da serotonina e noradrenalina)

• Humor deprimido
• Culpa / Aversão
• Medo / Ansiedade
• Hostilidade
• Irritabilidade
• Solidão 

Hipótese atual

A Origem da depressão estaria ligada com a deficiência da transdução de sinais no neurônio pós-sináptico e/ou na expressão correta dos genes, com quantidades normais de neurotransmissores e receptores.

Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS)

Mecanismo de Ação Principal - Bloqueio da recaptação de serotonina. 

Fluoxetina 

Mecanismo de Ação: SERT, 5HT2c, NAT

Apresentações: comprimidos 20mg, Capsulas 10 e 20mg, Solução Oral 20mg/ml

Doses usuais: 20 a 80mg - 1x/dia

Efeitos Colaterais: Anorexia, ansiedade, cefaleia, diarreia, diminuição do apetite, fadiga, inquietude, dor abdominal, insônia, náuseas, nervosismo, sedação, sonolência, tonturas, hiponatremia, disfunção sexual. 

Interações medicamentosas: Aumentam níveis de antidepressivos tricíclicos, tramadol aumentar risco de convulsão, síndrome serotoninergica com IMAO's, inibição CYP450 3A4 pode aumentar concentração de sinvastatina, atorvastatina, aumentando risco de rabdomiólise, aumenta concentração de bupropiona, duloxetina, clozapina, olanzapina, risperidona e antipsicóticos típicos. 

Sertralina

Mecanismo de Ação: SERT, DAT, sigma-1

Apresentações: comprimidos 25, 50, 75 e 100mg 

Doses usuais: 50 a 200mg - 1x/dia

Efeitos colaterais: boca seca, cefaleia, diarreia, disfunção sexual, insônia, náusea, sonolência, tontura. 

Droga mais escolhida para idosos e cardiopatas.

Interações medicamentosas: Aumentam níveis de antidepressivos triciclos, bupropion, lamotrigina, risperidona. Carbamazepina e fenitoína induzem CYP P450 2B6, 3A4 e 2C9, reduzindo níveis de sertralina. Tramadol aumenta risco de convulsão. Síndrome serotoninérgica com IMAO's. Inibição CYP450 3A4 pode aumentar concentração de sinvastatina, atorvastatina, aumentando risco de rabdomiólise. Inibição do CYP450 2D6 pode aumentar níveis plasmáticos de alguns beta-bloqueadores e aumentar concentração de tioridazina e causar arritmias cardíacas. 

Paroxetina

Mecanismo de Ação: SERT, NAT, NOS (oxido nítrico sintetase),  M1 (muscarínicos) 

Apresentação: comprimidos LI 10, 20, 15, 20, 25, 30, 40mg e LP 12,5 e 25mg

Doses usuais: 20 a 60mg - 1x/dia

Efeitos colaterais: Anorgasmia, astenia, boca seca, cefaleia, constipação, diarreia, diminuição do desejo sexual, retardo ejaculatório, sonolência, tremor, tontura, aumento de peso, sintomas de retirada. 

Interações medicamentosas: Aumentam níveis de antidepressivos tricíclicos, duloxetina, bupropiona, risperidona, antipsicóticos típicos. Tramadol aumento risco de convulsão. Síndrome serotoninérgicas com IMAO's. Potencializa efeitos anticolinérgicos de outras drogas anticolinérgicas. Inibição do CYP450 2D6.

Citalopram

Mecanismo de Ação: SERT e R, H1

Apresentação: Comprimidos 20mg

Doses usuais: 20 a 40mg - 1x / dia

Efeitos Colaterais: Nausea, sudorese, boca seca, cefaleia, sonolência, tremor, retardo na ejaculação, insônia, xerostomia, astenia, aumento do intervalo QT, diminuição da libido, aumento de peso, redução de apetite. 

Escitalopram

Mecanismo de Ação: SERT S

Apresentações: comprimidos 10, 15, 20mg e solução 20mg/ml

Doses usuais: 10 a 20mg - 1x/dia

Efeitos Colaterais: Náusea, sudorese, boca seca, cefaleia, sonolência, tremor, retardo na ejaculação, insônia, xerostomia, astenia, aumento do intervalo QT, diminuição da libido, aumento de peso, redução de apetite. 

Fluvoxamina

Mecanismo de Ação: SERT, sigma-1

Apresentações: Comprimidos 50 e 100mg

Doses usuais: 100 a 300mg / 2x ao dia

Efeitos Colaterais: Náusea, cefaleia, sonolência, astenia, boca seca, anorexia, nervosismo, agitação, ansiedade, menos efeito colateral sexual.

Utilizada mais para tratamento de TOC em doses altas. 

Medicação que mais interage com outros medicamentos (junto com a fluoxetina). 

Inibidores da Recaptação de Serotonina - Noradrenalina (ISRSN)

Venlafaxina

Mecanismo de Ação: SERT, NAT

Apresentações: Capsulas 37,5, 75 e 150mg

Doses usuais: 75 a 225mg - 1x / dia

Opções terapêuticas: Dor crônica, Profilaxia de enxaqueca, fibromialgia.

Efeitos Colaterais: Náusea, insônia, tremor, disfunção sexual (redução da libido, atraso ejaculatório, anorgasmia ou impotência), sudorese, boca seca, alterações hepáticas, virada maníaca, aumento da PA.

Desvenlafaxina

Mecanismo de Ação: SERT, NAT (mais potente)

Apresentações: Comprimidos 50 e 100mg

Doses usuais: 50 a 200mg 1x / dia

Efeitos Colaterais: Náusea, insonia, disfunção sexual (redução da libido, atraso ejaculatório, anorgasmia ou impotência), sudorese, boca seca, alterações hepáticas, virada maníaca, aumento da PA. 

Duloxetina

Mecanismo de ação: SERT, NAT

Apresentações: Capsulas 30 e 60mg

Doses usuais: 60 a 120mg - dividido 2x / dia

Efeitos colaterais: Fadiga, náusea, boca seca, vomito, redução de apetite e sudorese noturna, virada maníaca, retenção urinaria, aumento da PA.

Antidepressivos Tricíclicos (ATD)

Mecanismo de Ação: SERT, NAT, M1, H1, 5HT2a, 5HT2c, Canais de Na+

Doses usuais

Amitriptilina: 75 a 300 mg/dia (maior efeito sedativo)

Clomipramina: 100 a 250mg/dia (droga escolha para TOC)

Imipramina: 75 a 300mg/dia

Nortriptilina: 50 a 150mg/dia (menos efeito colaterais e mais preferivel em idoso e para tabagismo)

Efeitos Colaterais: Boca seca, constipação intestinal, ganho de peso, visão borrada, tontura ortostática, tremores, sudorese, sonolência, arritmias, delirium, disfunção sexual, glaucoma (precipitação), induzir virada maníaca. 

Interações medicamentosas: tramadol aumenta risco de convulsão, uso com outras drogas anticolinérgicas pode causar íleo paralitico ou hipertermia, inibidores da CYP450 2D6 (ex: paroxetina, fluoxetina, bupropiona) pode aumentar níveis desses medicamentos e aumentar riscos de arritmias, carbamazepina induz CYP P450 e 3A4, reduzindo seus níveis, haldol pode aumentar seus níveis sanguíneos.

Outros antidepressivos

Bupropiona - Inibidor da recaptação de noradrenalina e dopamina. 

Usos: tabagismo, perda de peso, outras dependências, em alguns pacientes aumenta a libido, depressão com características atípicas. Não trata ansiedade, precipita sintomas ansiosos. 

Doses usuais - 150 a 300mg/dia

Efeitos colaterais principais: boca seca, constipação, náusea, perda de peso, anorexia, insonia, tontura, agitação, confusão, sintomas psicóticos, ansiedade, virada maníaca. 

Mirtazapina (Remeron)- Antagonista alfa-2 (serotoninérgica e noradrenérgica), H1

Uso: bom perfil de segurança para idosos. 

Doses usuais: 15 a 45 mg/dia

Efeitos colaterais: sedação, ganho de peso, boca seca, constipação. 

Trazodona (Donaren) - Antagonista SERT, 5HT2a, 5HT2c

Uso: mulher de meia idade com depressao ansiosa associado a insonia. 

Doses usuais: 25 a 100mg/dia (sedativo), 150 a 300mg/dia (antidepressivo).

Efeitos colaterais principais: sedação, náusea, vômito, constipação, boca seca, hipotensão.

Agomelatina - Agonista MT1, MT2, a antagonista 5HT2c

Uso: pacientes com queixas de memória, cognição. 

Doses usuais: 25 a 50mg/noite

Baixo risco de efeito colateral sexual, menor taxa de sedação diurna e não há ganho de peso.

Efeitos colaterais principais: náusea, cefaleia, tontura, sonolência, insônia, enxaqueca.

Vortioxetina (Brintelix)- SERT, 5HT1a, 5HT7 (multimodal)

Doses usuais: 10 a 20mg

Baixo risco de efeito colateral sexual, sem ganho de peso ou sonolência

Ação pró-cognitiva.

Escolha do Antidepressivo

• Perfil do paciente
• Diagnóstico e apresentação clínica
• Perfil de efeitos colaterais da droga
• Comorbidades
• Esquema posológico
• Interação medicamentosa
• Risco de suicídio
• Acesso e custos
• Preferência do paciente

Dicas de prescrição

• ISRS e ISRNS: iniciar metade (ou menos: gotas) da dose terapêutica mínima nos primeiros 10 dias. São a classe de antidepressivos mais utilizadas atualmente, com bom perfil de segurança. Os efeitos colaterais mais comuns são sintomas TGI e disfunção sexual. Devemos ficar atentos a: risco de sangramento, hiponatremia, ativação da mania. 
• ATD: iniciar com 25mg à noite e aumentar 25mg a cada 3 dias até alcançar dose terapêutica. São medicações com boa eficácia e ainda muito utilizados na prática clínica, embora com maior risco de efeitos colaterais. Evitar sua prescrição se há risco de suicídio, são úteis para profilaxia de enxaqueca, doses baixas para insônia.
• Associar BZD no início do tratamento para reduzir sintomas ansiosos.
• Fazer psicoeducação sobre principais efeitos adversos, tempo de inicio dos efeitos terapêuticos e necessidade de acompanhamento regular.
• Encaminhar para a psicoterapia e realizar intervenções psicossociais.
• Menor risco de efeitos colaterais sexuais: flluvoxamina.
• Maior risco de efeitos colaterais sexuais: paroxetina e fluoxetina.
• Maior risco de sonolência e ganho de peso (embora menos sintomas ansiosos iniciais): paroxetina.
• Mais ativador e com chance de redução de apetite: fluoxetina.
• Efeitos colaterais sexuais: aguardar, avaliar necessidade de continuidade do medicamento e investir em outras terapêuticas não-farmacológicas, avaliar redução da dose, avaliar troca por fluvoxamina ou por ISRNS, associar bupropiona ou trazadona, discutir terapêutica com paciente.
• Crianças: Fluoxetina
• Adolescentes: Fluoxetina, sertralina e escitalopram.
• Idosos: escitalopram, sertralina, mirtazapina e trazadona.
• Gestantes: sertralina, fluoxetina.
• Lactantes: paroxetina, sertralina.
• Comorbidade com enxaqueca ou dor crônica: ISRNS e ADT
• Comorbidade com tabagismo: Bupropiona
• Melhores combinações:
• Venlafaxina + Mirtazapina
• Sertralina + Bupropiona
• ISRS + Trazadona
• Os ISRS´s tem um mecanismo de ação em comum, mas não único.
• ISRNS´s não são, necessariamente, melhores para depressão do que ISRS´s.
• Um paciente pode não responder a um medicamento e responder a outro da mesma classe.
• O perfil de resposta terapêutica é individual.

Fonte: Aula de pós-graduação EME DOCTORS.

Professor: Dr. Vicente