Catecolaminas

Las catecolaminas son un grupo de compuestos que poseen en su estructura el grupo catecol, las más importantes son la adrenalina y noradrenalina. Las catecolaminas participan en los mecanismos integrativos, tanto neurales como endocrinos. Por lo que el sistema nervioso simpático y la médula adrenal conforman una unidad anatómica y fisiológica, conocida como sistema simpático-adrenal. Este sistema juega un papel
fundamental, junto con el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (CRH-ACTH-Cortisol), en las respuestas al estrés o injuria.


Las glándulas adrenales (también llamadas suprarrenales) están ubicadas en el espacio retroperitoneal, sobre el polo superior de ambos riñones. Cada una de estas glándulas en una persona adulta pesan aproximadamente 4 gr., de los cuales el 10% corresponde a la médula, que está totalmente rodeada por la corteza adrenal, no existiendo una clara delimitación entre una y otra zona, por lo que las glándulas adrenales contienen dos órganos endocrinos:

• La corteza adrenal: que produce glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos
• La médula adrenal: que segrega catecolaminas (CA) hacia la circulación sanguínea.

Evidentemente ambos órganos endócrinos difieren en sus funciones, tanto en la producción de sus hormonas como en su origen embriológico. Es así que la médula suprarrenal es básicamente un ganglio simpático modificado (tejido nervioso), sin embargo estas células neuronales de la médula no poseen axones, por lo tanto presentan la particularidad de descargar sus productos directamente al torrente circulatorio, actuando de una manera auténticamente endócrina.

Según el desarrollo embriológico, hacia la sexta semana post-concepción, una subpoblación de células de la cresta neural da lugar a los ganglios autonómicos simpáticos; mientras otras invaden la corteza adrenal de origen mesenquimal, para formar la médula adrenal. La médula adrenal se compone casi exclusivamente de células llamadas cromafines o feocromocitos. (cromafín indica la afinidad de dichas células por las sales de cromo). Estas células tienen una forma poliédrica irregular y se disponen en cordones o pequeños cúmulos rodeados por nervios, tejido conectivo y vasos sanguíneos. Estas células tienen grandes núcleos y un aparato de Golgi perfectamente desarrollado.

Además, poseen numerosos gránulos cromafines, los cuales son vesículas electrodensas de 100 a 300 nm de diámetro, similares a los gránulos de las terminales nerviosas simpáticas del sistema nervioso, en los que se almacenan las catecolaminas, tales como la adrenalina y noradrenalina. No obstante, además de catecolaminas, también contienen péptidos opioides, incluyendo met-encefalina, leu-encefalina, neuropéptido Y, sustancia P, y aminas como la serotonina.

Los feocromocitos también se reúnen a ambos lados de la aorta para formar los paraganglios. El conjunto principal de estas células esta a nivel de la arteria mesentérica inferior y forma el órgano de Zuckerkandl, muy protuberante en la vida fetal.

Las glándulas adrenales reciben el aporte sanguíneo de las ramas superior, media e inferior de la arteria

diafragmática inferior, de las arterias renales y directamente de la aorta. Las arterias adrenales se ramifican y forman un plexo bajo la cápsula. Este plexo irriga la corteza adrenal; algunas de las arterias del plexo penetran en la corteza y nutren la médula. Este sistema capilar proveniente del plexo arterial que irriga a la corteza se continúa con el sistema venoso que drena esta estructura y da lugar a la formación del sistema porta cortico-medular, luego estas pequeñas venas van aumentando de calibre hasta formar las venas adrenales; la derecha es de corta longitud y drena directamente en la vena cava inferior, la izquierda de mayor longitud se anastomosa con la vena frénica inferior formando una vena de mayor calibre que drena en la vena renal izquierda.

Según esta disposición de las estructuras anatómicas en las glándulas adrenales se hace evidente que la

circulación venosa contiene altas concentraciones de hormonas esteroideas, provenientes de la corteza

suprarrenal que van a influir sobre la biosíntesis de las hormonas de la médula; mientras que esta a su

vez también modifica la biosíntesis de los esteroides corticales, fundamentalmente en la zona reticular.

El término “catecolamina” (CA) designa a todos aquellos compuestos que contienen el grupo catecol (ortodihidroxibenzeno) y una cadena lateral con un grupo amino: el núcleo catecol. Las CA de importancia fisiológica son la Dopamina (DA), Noradrenalina (NA) y Adrenalina (A).

La adrenalina (o también epinefrina) es sintetizada y almacenada en la médula adrenal y liberada hacia la circulación sistémica. La noradrenalina (o norepinefrina) es sintetizada y almacenada no solamente en la médula adrenal, además también lo es en los nervios simpáticos periféricos. La dopamina se encuentra en la médula adrenal y en los nervios simpáticos periféricos, pero esta CA actúa fundamentalmente como un neurotransmisor en el SNC.

En la médula adrenal más del 80% del contenido de catecolaminas está constituido por adrenalina, para ser liberada a la circulación sanguínea y ejercer su acción sobre distintos órganos a distancia; el 20% restante lo constituye la noradrenalina.

Biosíntesis de Catecolaminas

Las CA son sintetizadas a partir de tirosina, este aminoácido puede derivar directamente de la dieta (fuente exógena) o ser sintetizado en el hígado (fuente endógena) a partir del aminoácido fenilalanina. La tirosina ingresa a las células cromafines (o neuronas si habláramos del sistema nervioso) a través de un transporte activo. El proceso de síntesis en los feocromocitos de la médula adrenal consta de 4 reacciones químicas catalizadas por enzimas, estos pasos biosintéticos suceden en el citosol y en las vesículas electrodensas (gránulos cromafines):

1. Hidroxilación: catalizado por la enzima Tirosina-Hidroxilasa (TH), convirtiendo a la tirosina en dihidroxifenilalanina (DOPA). Se conocen en la actualidad 4 isoformas de esta enzima, encontrándose en el citosol de las células cromafines, es estereoespecífica, requiere oxígeno molecular, hierro y un cofactor, la tetrahidropteridina. Esta hidroxilación de la tirosina es el paso limitante en la biosíntesis de las CA, debido a que la TH se encuentra ”finamente” regulada. 
2. Descarboxilación: la DOPA se transforma en dopamina, por una reacción de descarboxilación producto de la actividad de la enzima Descarboxilasa de L-Aminoácidos Aromáticos, enzima con poca especificidad de sustrato, distribuida en muchos tejidos, localizada en el citosol de las células cromafines y que requiere piridoxal fosfato como cofactor. La dopamina una vez formada en el citosol, tras las reacciones precedentes, es transportada activamente al interior de las vesículas granulares donde continuará la biosíntesis de las CA.
3. Hidroxilación: por la actividad de la enzima Dopamina-b-Hidroxilasa (DbH) se produce la conversión de dopamina a noradrenalina. Esta enzima requiere oxígeno molecular, utiliza el ácido ascórbico como cofactor y está relacionada genética y estructuralmente con la TH. Es una proteína que contiene cobre en su molécula y al igual que la TH es una enzima específica que se encuentra solamente en tejidos que sintetizan y almacenan CA. Su especificidad de sustrato no es alta. Se encuentra localizada dentro de los gránulos de las células cromafines de la médula adrenal (y en las vesículas sinápticas de las terminales nerviosas simpáticas). Es un componente tanto de la pared del gránulo como del contenido soluble de las vesículas, por lo que es liberada al romperse las mismas. En la médula adrenal la noradrenalina es liberada de los gránulos vesiculares al citoplasma, para continuar con la formación del producto principal de la médula adrenal, la adrenalina.
4. Metilación: la noradrenalina es metilada en el nitrógeno de su grupo amino dando como producto adrenalina, por acción de la enzima Feniletanolamina-N-Metil-Transferasa (PNMT) que utiliza como cofactor un dador de metilos, la S-adenosil-l-metionina, así como también O2 y Mg+2. No tiene gran especificidad de sustrato y puede metilar otras aminas b-hidroxiladas. Esta enzima citosólica se ha encontrado también en un número restringido de neuronas del sistema nervioso central que utilizan la adrenalina como neurotransmisor. 

Luego de formada la adrenalina es transportada al interior de vesículas granulares, las cuales cumplen un rol de almacenamiento.

Regulación de la Biosíntesis de Catecolaminas

El punto de control más importante en la regulación de la síntesis de CA se produce a nivel de la tirosina-hidroxilasa; e implica cambios en la actividad y/o velocidad de síntesis de esta enzima. Así, el aumento de las concentraciones intracelulares de catecoles (adrenalina y noradrenalina fundamentalmente) hiporregula la actividad de la tirosina-hidroxilasa (retroalimentación negativa); y a medida que se liberan catecolaminas de los gránulos secretores en respuesta a un estímulo, se depleccionan estos catecoles citoplasmáticos liberándose la retroinhibición de la tirosina hidroxilasa. Además, la transcripción del gen de la tirosina-hidroxilasa es estimulada por los glucocorticoides, proteína-quinasa dependiente de AMPc, proteína-quinasa dependiente de calcio/fosfolípidos y por proteína-quinasa dependiente de calcio/calmodulina, constituyéndose de esta manera un mecanismo de regulación a nivel transcripcional, modificando la cantidad de enzima.

Otros puntos de regulación se producen sobre la enzima DbH, de estructura similar a la tirosina hidroxilasa, con la cual comparte elementos reguladores transcripcionales; ya que es estimulada por los glucocorticoides y proteínaquinasa dependiente de AMPc. Por último, también es inducible la síntesis de PMNT por los glucocorticoides. Sin embargo, a diferencia de la PNMT medulosuprarrenal, algunas formas de PNMT cerebral no son inducidas por este tipo de esteroides.

En este punto es importante la presencia de glucocorticoides que alcanzan la médula adrenal vía el sistema portaintrasuprarrenal. Este sistema proporciona un gradiente de concentración de esteroides 100 veces mayor que la encontrada en la sangre arterial, y al parecer, se requiere de esta elevada concentración intrasuprarrenal para la inducción de estas enzimas. Algunos autores han considerado a este hecho como una explicación para la estructura de la glándula suprarrenal donde la médula recibe sangre venosa de la corteza, rica en glucocorticoides.

LAS VESÍCULAS GRANULARES

Las vesículas granulares actúan en diversos procesos en relación con las catecolaminas, es así que participan en:

• Biosíntesis: por contener a la DBH que transforma dopamina en noradrenalina, siendo parte de la síntesis de estas hormonas.
• Almacenamiento: Las CA se encuentran almacenadas formando un complejo con ATP para ser liberadas en respuesta a un estímulo. También se han descripto en diversas especies, incluido el hombre, la presencia de péptidos opioides como la Leu y Met-encefalina, neuropéptidos (adrenomedulina, adrenocorticotrofina (ACTH), péptido intestinal vasoactivo (VIP), Ca+2, Mg+2 y proteínas solubles pertenecientes a una familia de glicoproteínas: las cromograninas A, B y C. La captación de las CA en estas vesículas de almacenamiento se encuentra facilitado por un mecanismo de transporte activo que utiliza el Transportador Vesicular de Monoaminas (VMATs). El VMAT-ATP funciona como una bomba que mantiene un amplio gradiente eléctrico. Por cada monoamina transportada el ATP se hidroliza y dos iones de hidrógeno se transportan desde la vesícula al citosol. Este transportador se expresa exclusivamente en las células neuroendocrinas. El almacenamiento de las CA es un proceso dinámico con constante liberación y recaptación.
• Protección: Las aminas son protegidas de la destrucción (metabolismo) por la Monoamino-Oxidasa, ya que esta enzima se encuentra en citosol.

SECRECIÓN DE CATECOLAMINAS

La secreción de CA se produce por el mecanismo de exocitosis. El estímulo fisiológico para su liberación es

provocado por el neurotransmisor acetilcolina, el cual es liberado en las terminales nerviosas simpáticas que inervan a la médula adrenal. La acetilcolina, actuando sobre receptores llamados nicotínicos, produce la despolarización de la membrana celular aumentando su permeabilidad al Na+2. Esto produce un cambio conformacional en las proteínas de la membrana plasmática, permitiendo el ingreso de Ca+2 al interior (Figura 3). De esta manera se considera que el aumento de Ca+2 intracelular desencadena la secreción

de CA por un mecanismo de exocitosis que implica el adosamiento de las vesículas electrodensas entre sí y con la membrana plasmática; produciéndose una fusión de las mismas y descargando todo el contendido soluble del gránulo (CA, cromograninas, DbH, péptidos opioides, etc.) al espacio extracelular. Luego de la exocitosis, en el caso de las células cromafines (no sucede lo mismo en las terminales nerviosas), las membranas vesiculares se despegan de la membrana plasmática y se reciclan formando nuevos gránulos electrodensos. Este proceso de exocitosis de CA está modulado por diversos mecanismos, que complejizan aun más el proceso de liberación; algunos de estos mecanismos son los siguientes:

1. La descarga de impulsos nerviosos (potenciales de membrana) que viajan por las fibras simpáticas preganglionares hacia la médula adrenal.
2. La estimulación de autorreceptores presinápticos activados por el neurotransmisor liberado (adrenalina). Langer y col. han demostrado la existencia de receptores presinápticos adrenérgicos a2 y b2. Los receptores a2 son estimulados por altas concentraciones del neurotransmisor o agonistas en el espacio sináptico, desencadenando un mecanismo de retroalimentación negativa que inhibe la ulterior liberación del transmisor. Este mecanismo es mediado por una disminución en la disponibilidad de Ca+2 necesario para el proceso de secreción por exocitosis. Las bajas  concentraciones de noradrenalina en el espacio sináptico activan un mecanismo de retroalimentación positivo mediado por los receptores b2 que aumentan la salida del transmisor vía adenilato ciclasa. 
3. También existen receptores presinápticos que se activan por otros neuromoduladores u hormonas. Se han identificado receptores cuya estimulación puede producir inhibición de la liberación, como en el caso de los receptores muscarínicos, opiáceos, dopaminérgicos y otros cuya estimulación puede provocar la liberación de noradrenalina, como pasa con los receptores nicotínicos y los de angiotensina II. Asimismo, se han descripto receptores para insulina y factores de crecimiento como la somatomedina C (o factor de crecimiento similar a insulina tipo I; IGF-I), que pueden modular la secreción de CA por un mecanismo no aclarado hasta el presente. La función de los péptidos opioides medulosuprarrenales no se conoce a ciencia cierta, aunque su liberación, además de relacionarse con la analgesia inducida por estrés como se ha postulado, podría también modular la liberación de CA.

METABOLISMO E INACTIVACIÓN

La vida media biológica de las CA circulantes oscila entre 10 y 100 segundos. Aproximadamente el 50% de las CA circulantes en plasma se encuentran asociadas débilmente con la albúmina. De esta manera, la concentración plasmática de CA fluctúa ampliamente.

El metabolismo e inactivación de las CA liberadas se produce mediante 3 mecanismos, no excluyentes entre sí, y son: recaptación, transformación metabólica (desaminación, metilación y conjugación) y excreción renal.

La inactivación por captación de la noradrenalina liberada es particularmente importante en las terminales nerviosas simpáticas post-ganglionares, siendo el papel de la recaptación menos importante en la inactivación de la adrenalina circulante.

En la terminal nerviosa simpática el principal mecanismo que opera es la recaptación del neurotransmisor. Este proceso de captación neuronal o captación 1 es un proceso muy rápido, cuya eficiencia en los tejidos es proporcional a la densidad de la inervación simpática. Es un proceso de transporte a través de membrana, saturable y que requiere energía. Tiene gran afinidad por la NA, pero puede incorporar otras sustancias de estructura similar. En la captación 1, interviene una Na+/K+ ATPasa, por lo que puede ser reducido por inhibidores de esta enzima como la ouabaína. Es inhibido específicamente por cocaína y antidepresivos tricíclicos como la desipramina.

Las CA también pueden ser captadas por tejidos extraneuronales (captación 2). Este proceso difiere marcadamente del anterior; ya que carece de especificidad, es independiente de la presencia de Na+ y Ca+2 extracelulares y no es inhibido por cocaína. Todas las CA son sustratos aptos para este tipo de captación que no se relaciona con elementos nerviosos, sino con otras células: músculo cardíaco, músculo liso, células glandulares, etc. Es bloqueado por corticosteroides (por lo que se lo denomina también corticoide-sensible), por los metabolitos O-metilados de las CA y por b-haloalquilaminas, un grupo de drogas bloqueantes irreversibles de los receptores adrenérgicos a.

La trasformación metabólica o degradación de las CA, ya sea que provengan de fuentes endógenas o exógenas, se hace por la intervención de las enzimas monoamino-oxidasa (MAO) y catecol-O-metil transferasa (COMT).

La MAO es una enzima localizada en su mayor parte en la membrana externa de las mitocondrias, catalizando la desaminación oxidativa de las CA. Las principales funciones de esta enzima es metabolizar las aminas de la dieta, las CA intraneuronales, las circulantes y sus metabolitos O-metilados. La MAO se encuentra principalmente en tejido neuronal, aunque también está presente en diversos tejidos (extraneuronal). En base a su especificidad de sustrato, sensibilidad a inhibidores, análisis genético y anticuerpos monoclonales se han descripto dos formas de MAO; los subtipos se han denominado MAO-A y MAO-B. El subtipo A tiene mayor afinidad por la noradrenalina, mientras que

la DA es buen sustrato para ambas formas de la enzima.

La catecol-O-metiltransferasa (COMT) es una enzima citoplasmática presente en tejidos neuronales o

extraneuronales que transfiere grupos metilo de la S-adenosil-l-metionina al grupo hidroxilo ubicado en la posición meta de las CA y otros compuestos catecólicos y que requiere Mg+2 para actuar. La COMT metaboliza las CA circulantes en el hígado y riñón, y las localmente liberadas en el tejido efector. Ha sido demostrada la mayor importancia de la O-metilación en el metabolismo de las CA circulantes y las liberadas

localmente respecto de la desaminación oxidativa.

Finalmente las CA y sus metabolitos pueden ser conjugados con sulfatos o ácido glucurónico. En el hombre

predomina la conjugación a sulfatos por acción de la fenolsulfotransferasa (PST) que se encuentra presente en altas concentraciones en plaquetas, cerebro, hígado e intestino. La adrenalina y noradrenalina circulan en forma conjugada en aproximadamente un 60%, mientras que la dopamina conjugada constituye el 99-100%

de la dopamina plasmática.

FUNCIÓN DE LAS CATECOLAMINAS

Los acciones sistémicas de las CA son mediados por la unión de estos compuestos a receptores de membrana plasmática, del tipo GPCR ampliamente distribuidos por todo el organismo y que se conocen como receptores adrenérgicos. Estos receptores ocasionan diferentes efectos dependiendo de los subtipos de proteínas G a quienes se encuentran asociado y al mecanismo de transducción de señal vinculado a la proteína G específica. Esto es importante debido a que los efectos fisiológicos producidos por las CA son variados, dependiendo del receptor específico al cual se unen las CA. Es importante conocer que las CA circulantes, secretas por la médula adrenal ejercen sus efectos casi exclusivamente en los tejidos periféricos y no en el cerebro, puesto que no atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica.

Receptores Adrenérgicos

Hay tres tipos de receptores adrenérgicos:

a-adrenérgicos, b-adrenérgicos, y dopaminérgicos; cada uno de ellos tiene subtipos de receptores (a1, a2, b1, b2, b3, DA1 y DA2). Esto permite entender las respuestas fisiológicas a las CA endógenas como a

la administración de CA exógenas.

Receptores a-adrenérgicos: tienen una mayor afinidad por adrenalina que por noradrenalina. Estos se subdividen en receptores a1 y a2. Los receptores a1 adrenérgicos son de localización postsináptica

y juegan un rol importante en la regulación de procesos fisiológicos, siendo importantes en mediar la

contracción del músculo liso vascular, del árbol bronquial y de la pared uterina. Este subtipo de receptores se subdividen en a1A, a1B y a1D, todos estos se encuentran acoplados a proteínas Ga (Gaq/11) que activan a la fosfolipasa C. En su mecanismo de acción, en última instancia provocan un incremento en el Ca+2 intracelular, uniéndose este ion a la calmodulina quinasa que media la fosforilación de las cadenas livianas de la miosina quinasa en el músculo liso, produciendo contracción del músculo liso vascular, del músculo liso bronquial y del uterino.

Acciones de las Catecolaminas

Acciones Cardíacas. La adrenalina por estímulo b -adrenérgico aumenta la fuerza contráctil del miocardio (acción inotrópica positiva) y aumenta la frecuencia en que se contrae el miocardio (acción cronotrópica positiva), en consecuencia hay un aumento de trabajo cardíaco, habiendo una mayor demanda de oxigeno por el miocardio para poder contraerse. Por lo que indirectamente se incrementa el flujo sanguíneo hacia el corazón, llevando consigo un mayor aporte de oxigeno.

Acciones Vasculares. Se produce vasoconstricción en muchos lechos vasculares, especialmente en los vasos (de resistencia precapilares) de la piel, mucosas y riñón junto con constricción venosa.

La noradrenalina tiene una acción predominante sobre el lecho vascular sistémico aumentando la resistencia

periférica. La consecuencia clínica es la hipertensión arterial. A esto contribuye también su moderada acción b estimulante. La dopamina estimula los receptores dopaminérgicos específicos, cuando se administra DA de forma exógena estimula los receptores b y luego los a adrenérgicos a medida que aumenta la dosis. Esto es aprovechado en ocasiones para provocar un inotropismo positivo, aumentando la contractilidad cardíaca. Por activación de los receptores DA1 produce vasodilatación en los lechos renal, coronario, mesentérico y cerebral.

Acciones Gastrointestinales. La adrenalina disminuye el tono, motilidad y secreción gástrica e intestinal. Los

receptores adrenérgicos involucrados en estas acciones son a1, a2 y b2. También por efecto a1, se contraen los esfínteres pilórico e ileocecal.

Acción sobre el Riñón y Tracto Urinario. La adrenalina relaja el músculo detrusor vesical y contrae el trígono y el esfínter pudiendo ocasionar retención urinaria. Desde el punto de vista farmacológico, en dosis moderada la dopamina aumenta el flujo sanguíneo renal, la filtración glomerular, la diuresis y la natriuresis.

Acciones Oculares. La adrenalina produce dilatación de las pupilas (midriasis) y disminución de la presión intraocular. Estas acciones son mediadas por receptores a1 y b2 adrenérgicos respectivamente.

Acciones sobre el Aparato Respiratorio. La adrenalina por la acción mediada por los receptores b2 adrenérgicos tiene poderosos efectos relajantes sobre el músculo liso bronquial (efecto broncodilatador), disminuyendo también las secreciones bronquiales (efecto a-adrenérgico).

Acciones sobre el Sistema Nervioso Central. Las CA no atraviesan la barrera hematoencefálica, por lo tanto no ejercen efecto directo sobre el cerebro. Los síntomas de cefaleas, nerviosismo o temblor que producen son indirectos y debidos a las modificaciones cardiovasculares fundamentalmente. La noradrenalina del cerebro es reconocida como un importante neurotransmisor implicado en la regulación de la secreción de diversos péptidos hipotalámicos hipofisotropos.

Acciones Metabólicas. Las CA ejercen su acción sobre el metabolismo intermedio mediante acciones directas por estimulación de los receptores adrenérgicos, o indirectamente a través de su interacción con otros reguladores endocrinos. La adrenalina posee algunas acciones metabólicas muy importantes que tienen como consecuencia el aumento de la glucemia, ácidos grasos libres y del metabolismo basal. La  noradrenalina produce efectos similares, pero sólo se hacen evidentes con niveles elevados. El aumento de la glucemia se produce por una conjunción de efectos directos e indirectos que llevan a un aumento en la producción de glucosa y a una disminución de su utilización periférica. Hay un aumento transitorio en la

“producción” de glucosa por el hígado que, en el ser humano, está mediado por receptores b-adrenérgicos.

El principal componente del aumento inicial es debido a glucogenólisis, siendo la elevación sostenida

debida a gluconeogénesis. La estimulación b-adrenérgica produce en el hepatocito, vía AMPc, una activación de la proteína-quinasa A que fosforila a las enzimas fosforilasa quinasa y glucógenosintetasa;

promoviendo así la degradación del glucógeno. El mecanismo por el cual aumenta la gluconeogénesis es menos claro. Hay evidencias de que se debe a un aumento de la entrada del sustrato en el hepatocito. Sin embargo, a largo plazo, el efecto más importante de la estimulación simpática sostenida se produce a través de la reducción en la utilización periférica de glucosa, debida a una inhibición de la captación de glucosa por el músculo esquelético.

El efecto indirecto de las CA sobre el metabolismo de los hidratos de carbono a través de la inhibición de la secreción de insulina parece ser cuantitativamente el efecto más importante. Esta acción es mediada por receptores a2-adrenérgicos de las células b del páncreas.

El efecto de las CA sobre el metabolismo de las proteínas es menos claro. La infusión de adrenalina  produce una disminución en los aminoácidos plasmáticos que está mediada por receptores b y no está relacionada con cambios en la secreción de insulina. Hay evidencias que la adrenalina, como la insulina, inhibe la proteólisis, pero a diferencia de la hormona pancreática, no estimula la síntesis proteica.

Los adipocitos poseen receptores b3 cuya acción es predominante, y receptores a2 inhibitorios. La acción

más importante en la vía lipolítica es la hidrólisis de los triglicéridos por la enzima lipasa-hormono sensible. Las CA estimulan la adenilato ciclasa que aumenta el AMPc, la que por vía de la proteína-quinasa A cataliza la fosforilación de la lipasa-hormono sensible, activándola. Esta mayor oferta de ácidos grasos libres hacia el plasma sanguíneo será utilizada por aquellos tejidos capaces de metabolizarlos a través de la b-oxidación fundamentalmente.

Respuesta de Adaptación al Estrés

La respuesta del organismo ante una situación amenazante constituye un claro ejemplo de integración

neuroendocrina, ya que se desencadenan una serie de reacciones en cadena que preparan al organismo para la respuesta de huida, miedo o enfrentamiento.

Esta cascada de reacciones se presenta en múltiples situaciones ahora reconocidas con el nombre genérico de estrés; que incluye cualquier estímulo externo que cause un cambio en el equilibrio del organismo. Los cambios fisiológicos y conductuales producidos en respuesta al estrés, así como las regiones activadas del sistema nervioso central y los mediadores bioquímicos involucrados, dependen del tipo de estresor, su duración e intensidad.

Los estresores físicos; por ejemplo el frío, hipoglucemia, hemorragia, hipoxia, necrosis, quemadura, dolor agudo son estímulos que alteran el estado fisiológico afectando mecanismos homeostáticos, e inician una respuesta adaptativa rápida necesarias para la supervivencia. Por su parte los estresores psicológicos son estímulos que amenazan el estado actual del individuo o provocan un estado de anticipación aun cuando no representen una amenaza inmediata a las condiciones fisiológicas; necesitan ser procesados por la corteza cerebral antes de iniciar la respuesta al estrés y dependen en gran medida de experiencias previas.

Dependiendo del tipo de estrés físico o psicológico, se activan las neuronas del tallo cerebral o las de las áreas del sistema límbico respectivamente, las cuales a través de proyecciones axonales inciden sobre neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo que sintetizan CRH (hormona liberadora de corticotrofina). Las neuronas hipofisiotrópicas en respuesta a un estímulo, libera el CRH a la circulación portal hipotálamo-hipofisaria que llega a la adenohipófisis y controla la síntesis y liberación de adrenocorticotrofina (ACTH) que viaja por el torrente sanguíneo ejerciendo su mecanismo de feed-back sobre la glándula adrenal. Por lo que los glucocorticoides secretados por la glándula suprarrenal ejercerán sus acciones sobre los tejidos periféricos formando parte de la respuesta adaptativa al estrés.

Pero además el hipotálamo se encargará de decodificar señales neuronales originadas en otros sitios cerebrales y de señales hormonales provenientes de la periferia. Por lo tanto, las neuronas hipotalámicas no sólo secretan su producto hacia la sangre portal hipotálamo-hipofisaria, sino que también tienen proyecciones nerviosas hacia otras regiones cerebrales o hacia núcleos localizados en la médula espinal (como el núcleo del tracto solitario) y controlando el funcionamiento del sistema nervioso autónomo. Así la respuesta coordinada al estrés incluye la secreción de adrenalina de la médula adrenal en respuesta a la estimulación del sistema autónomo; esta hormona causa un estado de excitación o de alerta en el organismo permitiéndole responder al desafío.

Entonces, la acción combinada de las hormonas cortisol y adrenalina y el sistema nervioso autónomo (sistema simpático-adrenal) permite una serie de actividades vegetativas involucrando a varios aparatos (cardiovascular, digestivo, respiratorio, muscular, etc) y la activación de diversas vías metabólicas (de los hidratos de carbono y lípidos fundamentalmente) para proveer las demandas inmediatas de energía requeridas ante el estimulo agresor o de estrés.